Quels tests utiliser, quand, pourquoi et pourquoi pas? Pièges des tests de masse pour COVID-19

La récente épidémie à la Maison Blanche met en évidence les limites des tests en tant que stratégie de confinement du COVID-19. Les préoccupations concernant les points chauds dans les écoles de tous types, les équipes sportives et les lieux de travail donnent une urgence particulière à répondre à la meilleure façon de limiter la propagation du COVID-19, et en particulier comment tester et suivre le virus SRAS-CoV-2 dans la population générale . Un débat en cours sur la santé publique se concentre sur la question de savoir si nous devrions utiliser des tests sous-optimaux à grande échelle, en effectuant fréquemment des tests pour surmonter leurs lacunes analytiques.

L'argument de base a été résumé dans le post sur les affaires de santé du 11 septembre par Paltiel et Walensky et comporte deux parties. Premièrement, ce dépistage généralisé augmentera considérablement la capacité de test et allégera la pression continue sur les chaînes d'approvisionnement critiques. Deuxièmement, les cas manqués par des tests sous-optimaux ne sont (probablement) pas infectieux. Dans cet article, nous expliquons pourquoi ces affirmations ignorent les conséquences graves des résultats faussement positifs, sous-estimons l'importance des résultats faussement négatifs, comprenons mal la nature des échecs de la chaîne d'approvisionnement dans les laboratoires cliniques et ignorons comment une dépendance excessive aux tests biomédicaux entraîne des risques. comportements de santé publique. Malheureusement, les partisans des tests à haute fréquence et à faible sensibilité considèrent rarement les conséquences des résultats faussement positifs, que ce soit de manière restrictive sur le fonctionnement des laboratoires cliniques ou plus largement sur la pratique clinique et la santé publique. Nous explorons les résultats inévitables des tests à haute fréquence et à faible sensibilité et expliquons pourquoi la mise en œuvre d'une telle approche entraînerait une mauvaise politique publique.

Des tests fréquents enhardissent les comportements dangereux

Les auteurs, dont deux sont directeurs de laboratoires cliniques et le troisième un analyste expérimenté des politiques de santé, sont tout à fait d'accord pour dire que les tests cliniques ont un rôle clé. De nouveaux groupes de cas à la Maison Blanche, au Sénat et dans les dortoirs des collèges (qui continuent d'alimenter l'épidémie aux États-Unis), soulignent qu'un excellent accès aux tests de dépistage est insuffisant pour prévenir des épidémies importantes. L'intérêt des schémas de tests fréquents est d'atténuer les flambées de COVID-19. Les causes profondes de ces scénarios semblent aller au-delà des lacunes des tests (où des résultats de test faux négatifs ont conduit à une détection de cas manquée que des tests de diagnostic PCR plus sensibles auraient trouvé). Alors, qu'est-ce qui a permis à la maladie de se propager?

Ces flambées démontrent le concept et les conséquences de «l'idée fausse préventive» – que les personnes subissant une intervention de santé préventive (dans ce cas, le dépistage) adopteront un comportement à risque parce qu'elles supposent qu'elles ne sont pas infectieuses – et que commettre cette erreur cognitive n'est pas rare . Dans le cas du groupe de cas de la Maison Blanche, les masques ont été évités et la distance physique n'a pas été maintenue. Des comportements similaires ont été signalés chez les étudiants du collégial. Ainsi, un excès de confiance dans la capacité d'un régime de test à Arrêtez les chaînes de transmission enhardissent paradoxalement des comportements qui augmenter transmission.

Facteur clé limitant même les meilleurs tests diagnostiques: probabilité pré-test que les patients soient atteints de la maladie

Au-delà de l'impact des tests sur le comportement, il est important de distinguer tests diagnostiques de personnes avec un indice raisonnable de suspicion pour le COVID-19 de dépistage dépistage des populations à faible prévalence. La différence la plus significative ne réside pas nécessairement dans la capacité à détecter les cas positifs (sensibilité), les cas négatifs (spécificité) ou tout autre paramètre analytique du test. Le point clé est plutôt l'effet de la probabilité pré-test – la prévalence du COVID-19 dans la population cible – sur la proportion de résultats de test positifs à tort. Comme nous le démontrons graphiquement (figure 1), plus la prévalence est faible, plus le taux de faux positifs est élevé; la boîte grise représente la prévalence cible dans les efforts de suppression des flambées.

Fig. 1

Pour une population avec une prévalence de la maladie donnée, la sensibilité et la spécificité d'un test affectent de manière cruciale la proportion de faux positifs et de faux négatifs: la valeur prédictive positive (VPP) et la valeur prédictive négative (VPN). Nous modélisons la façon dont la VPP (Figure 1) et la VPN (Figure 2) changent avec différentes sensibilités et spécificités et sur une plage de prévalence du COVID-19 de 0,1% à 10%. Les sensibilités sélectionnées pour notre modèle (> 95%) sont comparables aux tests PCR pour le SARS-CoV-2 et peut-être trop optimistes. Les tests rapides ont une sensibilité beaucoup plus faible, représentée dans notre modèle par une sensibilité de 80%. La sensibilité a peu d'impact sur les taux de faux positifs (figure 1). Les sensibilités de notre modèle (³ 95%) sont représentatives (ou meilleures que) la plupart des tests PCR de référence. Les spécificités des tests rapides sont similaires aux plus faibles de notre modèle (98,5%), sinon pires. Le point à retenir est que dans les populations à faible prévalence, même en utilisant des tests avec des performances analytiques exceptionnelles, la moitié ou plus de tous les résultats positifs seront erronés (Figure 1). En comparaison, les résultats faussement négatifs sont relativement rares – en particulier dans le contexte de faible prévalence – même avec des tests insensibles (rapides) (figure 2).

Fig 2

Un exemple important du monde réel provient de la prévalence <1% du SRAS-CoV-2 chez les patients asymptomatiques sans exposition connue au COVID-19 admis dans notre grand hôpital universitaire, bien que Seattle ait été l'un des premiers épicentre américains de l'épidémie. Si nous avons utilisé un test avec une sensibilité et une spécificité à la fois de 99,5% pour détecter l'infection par le SRAS-CoV-2 chez ces patients en attente d'un lit d'hôpital à l'urgence (en supposant une prévalence de 1%), nous nous attendrions à environ 1/3 de la les résultats positifs sont faux! Par comparaison, si nous avons utilisé exactement le même test pour nos patients présentant des symptômes respiratoires (taux de positivité cumulé de ~ 5%), nous nous attendons à ce que moins de 10% des résultats positifs soient faux (Figure 1). Les statisticiens reconnaîtront cette différence comme le théorème de Bayes en action. En médecine de laboratoire, nous appelons cette probabilité de pré-test.

Conséquences néfastes des faux positifs

Les résultats faussement positifs du SRAS-CoV-2 nuisent aux individus, mettent à rude épreuve les ressources limitées de laboratoire et de santé publique et risquent de nuire à long terme en sapant la confiance dans les efforts cliniques et de santé publique. Nous avons vu des résultats de test SARS-CoV-2 faussement positifs retarder les chirurgies vitales. Nous savons également de première main comment les tests de confirmation et les enquêtes sur des résultats inopinément positifs sollicitent le laboratoire, consommant des réactifs rares, ajoutant à la charge de travail du personnel de laboratoire / des prestataires de soins de santé surchargés et retardant le délai de traitement des résultats des tests. Déploiement d'analyses en masse qui donnerait autant de résultats faussement positifs soulève une question importante: tous les positifs doivent-ils être confirmés par des tests PCR de référence? Le besoin potentiel de tests de confirmation risque d'augmenter considérablement la pression exercée sur les chaînes d'approvisionnement déjà sollicitées dont dépendent les laboratoires cliniques. De même, une proportion élevée de faux positifs compliquera considérablement (voire submergera) les efforts de recherche des contacts. Une autre question inexplorée est de savoir comment un taux élevé de faux positifs interagirait-il avec les politiques de réouverture d'écoles ou d'autres activités socio-économiques «normales»?

Les résultats faussement positifs peuvent avoir une autre conséquence, plus insidieuse et à plus long terme: l'érosion de la confiance dans les tests de diagnostic. Imaginez la réaction du public aux gros titres nationaux décrivant «des dizaines de milliers de faux positifs». Étant donné que les États-Unis ont lutté contre l'adoption généralisée des masques, de la désinformation et des théories du complot, nous remettons en question la capacité des médecins à satisfaire les préoccupations du public en expliquant la probabilité conditionnelle et en frémissant d'imaginer les conséquences sociopolitiques de résultats de tests «faux» répandus.

Causes et conséquences de la détection des cas manqués

Les arguments en faveur des tests à haute fréquence reposent essentiellement sur deux hypothèses: les faux négatifs seront détectés lors des tests répétés 2 à 3 jours plus tard, et les «faux négatifs» représentent des personnes non infectieuses. Malheureusement, chacune de ces hypothèses est irrémédiablement erronée.

Que se passe-t-il si un étudiant est exposé un dimanche, un test négatif un vendredi, assiste à des fêtes les vendredis et samedis soirs, puis développe des symptômes le dimanche suivant alors qu'ils sont également testés positifs? Des flambées très similaires ont déjà été documentées. Ce scénario est conforme à ce que nous savons sur la cinétique virale du SRAS-CoV-2 et constitue une excellente opportunité de propagation rapide puisque le virus est transmissible depuis au moins 1 à 2 jours avant l'apparition des symptômes. Même de courtes périodes de test peuvent échouer. pour atténuer la transmission due aux comportements à risque pendant la période infectieuse et pré-symptomatique. Compte tenu de la façon dont les modèles comportementaux récents qui n'ont pas tenu compte des idées fausses préventives chez les étudiants, ce scénario passe de plausible à probable.

Que savons-nous de l'infectiosité des très faibles concentrations de SRAS-CoV-2?

Les partisans des tests de masse à haute fréquence et à faible sensibilité suggèrent que tout résultat de test faussement négatif représente des patients avec de très faibles concentrations de SRAS-CoV-2, et que ces personnes infectées sont peu susceptibles d'être infectieuses et peuvent même s'être rétablies de leur maladie. Ces conclusions ne sont pas étayées par les preuves scientifiques disponibles sur les personnes infectieuses. Il existe encore une littérature limitée reliant le « CT»- une valeur semi-quantitative des tests PCR qui n'est pas rapportée mais stockée dans des instruments de laboratoire qui reflète le nombre de cycles d'amplification nécessaires pour détecter l'ARN viral – et l'infectivité virale, et les informations dont nous disposons proviennent de cultures virales et non d'études de transmission.

La surinterprétation de la littérature biomédicale sur la relation entre les faibles concentrations de SRAS-CoV-2 et l'infectiosité est dangereuse et n'est pas étayée par les preuves actuelles. Les premiers rapports importants suggéraient que le SRAS-CoV-2 ne pouvait être cultivé qu'à partir de là où beaucoup de virus étaient détectés par PCR. Cependant, des études ultérieures ont cultivé le virus à partir d'échantillons contenant exponentiellement moins (2-3 logs) d'ARN viral, une conclusion corroborée par une grande étude publiée le 28 septembre 2020. Malgré ces études, nous ne savons pas à quel point la capacité de culture du virus sert de un proxy pour l'infectivité, et nous ne connaissons pas non plus la limite en dessous de laquelle le virus infectieux n'est plus présent. Dans l'état actuel des choses, la littérature scientifique soutient la proposition selon laquelle les cas manqués en raison d'une sensibilité réduite au test peuvent très bien être infectieux.

Impact des tests PCR détectant les patients qui se sont rétablis du COVID-19

Les partisans des tests de masse à haute fréquence soulignent souvent ce qui pourrait sembler être un problème épineux: des résultats de test positifs chez des patients qui se sont rétablis du COVID-19. Se disputer au sujet de ces patients «re-positifs» est un argument d'homme de paille: ces convalescents ne sont pas la cible de régimes de tests de masse. Bien que les gènes du virus puissent être détectés longtemps après la guérison des patients, nous n'avons pas vu ces patients transmettre le virus et nous n'avons pas non plus cultivé de virus dans de tels scénarios. Notre bilan clinique est assez simple: un résultat de test ne doit jamais remplacer un diagnostic réfléchi éclairé par l’état clinique du patient, ses antécédents et d’autres résultats de test.

Défis continus de la chaîne d'approvisionnement

Sur la base de nos expériences en tant que directeurs de laboratoire clinique, nous prévoyons que les alternatives de test à faible coût telles que les tests à flux latéral et les bandelettes de test sur papier seront soumises à des limitations de la chaîne d'approvisionnement similaires à celles que nous continuons à expérimenter avec les tests PCR. Il y a peu de preuves pour étayer l'idée que ces alternatives n'entraîneront pas de perturbations de la chaîne d'approvisionnement; au contraire, les résultats préliminaires d'une enquête auprès des directeurs de laboratoire et des médecins spécialistes des maladies infectieuses menée par l'Infectious Diseases Society of America, ainsi que des rapports profanes, démontrent que les pénuries vont bien au-delà des fournitures de test COVID-19 et menacent la capacité des laboratoires cliniques à effectuer de nombreuses tests de diagnostic de routine. De plus, cette enquête suggère que les cliniciens sont moins conscients des pénuries que les directeurs de laboratoire. Quoi qu'il en soit, la nécessité de confirmer les faux positifs taxera les ressources de laboratoire et de recherche des contacts existantes.

Conclusion

Le dépistage du SRAS-CoV-2 est important, en particulier pour le diagnostic des infections actives, le dépistage des expositions à haut risque et la surveillance ciblée. Cependant, les tests de masse, quelle que soit la qualité des tests, ne sont pas nécessaires pour atteindre les objectifs de santé publique et pourraient en fait nuire. Pour réduire efficacement la propagation du COVID-19, nous devons adopter à grande échelle des politiques de santé publique simples, bon marché et collectives: port de masque, lavage des mains et distanciation physique (en particulier à l'intérieur). Les tests à haute fréquence de populations asymptomatiques peuvent entraîner un laxisme dans la pratique de tels comportements clés en engendrant un faux sentiment de sécurité et, paradoxalement, alourdir les laboratoires cliniques et les efforts de recherche des contacts.

Des groupes de cas récents démontrent que des tests rigoureux ne suffisent pas pour interrompre les chaînes de transmission, même parmi les groupes qui savent comment empêcher la propagation de la pandémie. On ne sait pas encore dans quelle mesure les idées fausses préventives et la prise de risques, la sensibilité réduite du test ou les limitations inhérentes à un algorithme de test fréquent ont permis à de telles épidémies de se produire (bien que les choix comportementaux aient clairement joué un rôle critique). Il est clair, cependant, que les résultats des tests doivent toujours être interprétés dans leur contexte. Les tests à haute fréquence et à grande échelle ne peuvent remplacer ni un bon comportement ni un bon jugement clinique.

Les auteurs n'ont pas reçu de soutien financier d'aucune entreprise ou personne pour cet article, ni d'aucune entreprise ou personne ayant un intérêt financier ou politique dans cet article. Ils ne sont actuellement pas un dirigeant, un administrateur ou un membre du conseil d'administration d'une organisation intéressée par cet article.

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